USA, 2022 | Il ladro di strada Nathan Drake viene reclutato dall'esperto cacciatore di tesori Victor "Sully" Sullivan per recuperare una fortuna persa da Ferdinando Magellano 500 anni fa. Quella che inizia come una rapina per il duo diventa una corsa all'impazzata per raggiungere la meta prima dello spietato Moncada, che crede che lui e la sua famiglia ne siano gli eredi legittimi.