USA, 2008 | Nel 1957, in piena Guerra Fredda, il governo americano sospetta che Jones sia in combutta con i russi ed è intenzionato a farlo licenziare dall'università. Tuttavia si apre una prospettiva grazie all'incontro con il giovane Mutt, che chiede a Indiana di accompagnarlo in una pericolosa e poco chiara missione alla ricerca di un oggetto leggendario: il Teschio di Cristallo di Akator, intorno al quale si intrecciano miti e superstizioni.