Il tema centrale della quinta stagione è il rapporto tra Wilson e House, infatti la loro amicizia si è deteriorata e i due non si parlano più. Cuddy che attraversava un momento difficile, ritrova piano piano l'equilibrio tra carriera e maternità. In un susseguirsi di casi da risolvere e pazienti da curare, House comincerà a manifestare pericolose manie autodistruttive.