Nathan Drake, un giovane e astuto ladro con una profonda conoscenza della storia, viene reclutato dal cacciatore di tesori Victor "Sully" Sullivan per recuperare l'oro perduto di Magellano. Insieme, seguono gli indizi e affrontano il crudele Moncada e la spietata Braddock in una corsa globale per trovare il tesoro e scoprire la verità sul fratello scomparso di Nate. Il viaggio si trasforma in una pericolosa avventura ricca di azione e tradimenti, che getta le basi per la leggenda di Nathan Drake.