USA, 2012 | Abbandonato da piccolo dai genitori e affidato allo zio Ben e alla zia May, Peter Parker è un liceale schivo innamorato della coetanea Gwen Stacy. Quando Peter scopre una misteriosa valigetta che apparteneva a suo padre, inizia una ricerca per capire perchè i suoi genitori sono scomparsi e questo lo porta direttamente a Oscorp e al laboratorio del Dottor Curt Connors, il vecchio socio del padre, entrerà in rotta di collisione con l'alter ego di Connors, Lizard.