Nella sesta stagione House sembra molto cambiato dopo il ricovero al Mayfield Psychiatric Hospital. Si sforza di essere meno burbero e di avere maggiori rapporti umani con medici e pazienti. La sua genialità e competenza nel risolvere i casi che si alternano non cambia anche senza l'assunzione di Vicodin. Seppur con modalità diverse tenterà di ricostruire il rapporto con Lisa Cuddy e con il suo unico, vero amico, James Wilson.